Železo a lidský organismus
Martin Vokurka – www.martinvokurka.cz

 

Článek o metabolismu železa vyšel v časopise 21. století v září 2011.

Prezentace metabolismu železa v animované a powerpointové verzi

Železo v organismu
Funkce železa
Toxicita železa
Vstřebávání železa
Ztráty železa
Distribuce železa
Regulace metabolismu železa
Hepcidin
Nedostatek železa
Nadbytek železa
Laboratorní vyšetření železa
Léčba poruch metabolismu železa
Čtení o železe
Slovníček
Výzkum železa na Ústavu patologické fyziologie 1. LF UK
Odkazy


UPOZORNĚNÍ
Informace na této stránce mají pouze informační charakter a nekladou si nárok na úplnost. Autor rovněž neručí za event. nepřesnosti či neaktuálnosti v textu, popř. dostupnost externích odkazů. Revidováno na jaře 2009, další revize a aktualizace proběhne ještě v průběhu letošního roku (2009).

 

Železo v organismu

Železo je životně důležitý prvek. V lidském organismu se vyskytuje především jako součást hemu a jako zásobní železo uložené v bílkovině feritinu; jen malá část železa cirkuluje vázaná v krvi na transportní bílkovinu transferin. V organismu jsou cca 3 až 4 gramy železa, z toho cca 2,5 g v krevním barvivu hemoglobinu v červených krvinkách, cca 1 g je železo zásobní (převážně v játrech a rovněž v makrofázích), dále je železo ve svalové bílkovině myoglobinu a v mnoha dalších hemoproteinech prakticky ve všech buňkách a orgánech. Pouze asi 4 mg jsou v krvi, nicméně toto množství se za den asi 5× "otočí".
Železo v těchto sloučeninách vystupuje jako dvojmocné (ferroforma, Fe2+) nebo trojmocné (ferriforma Fe3+). Přechod mezi těmi formami je někdy součástí funkce železa či je nutné k jeho transportu či distribuci, někdy je nežádoucí. Existují enzymy, které železo redukují (tj. z Fe3+ na 2+) a oxidují (tj. z Fe2+ na 3+). Volné, nevázané dvojmocné železo je toxické.
Množství železa v organismu, jeho vstřebávání a distribuce musejí být pečlivě regulovány; na těchto procesech se podílí řada proteinů, z nichž většina byla objevena až v posledních deseti letech (tj. cca od r. 1996). Naopak transferin či feritin jsou známy několik desetiletí. Feritin objevil v 30. letech dvacátého století profesor fyziologie na pražské lékařské fakultě Vilém Laufberger.

 

Funkce železa

Železo je součástí mnoha látek, které mají klíčové funkce v oxidativním metabolismu, syntéze, metabolismu i degradaci životně důležitých látek, množení buněk atd. Zdaleka nejvíce je ho vázáno v hemu, a to v krevním barvivu hemoglobinu, kde se podílí na přenosu kyslíku. Existují desítky dalších hemoproteinů a enzymů (myoglobin, cytochromy dýchacího řetězce i enzymy podílející se m.j. na detoxikaci v játrech - P450, četné další enzymy aj.), které hem, resp. železo obsahují či vyžadují ke své funkci. Funkce má i železo nehemové, např. je důležité je i pro syntézu DNA (funkce v ribonukleotidreduktáze), čili pro dělení buněk.

 

Zpět na začátek

 

Toxicita železa

Železo je potenciálně nebezpečný prvek. Je schopno katalyzovat vznik volných radikálů (Fentonova reakce), které poškozují buňky a jejich struktury. Nadbytek železa v organismu či jeho špatná místní distribuce (přítomnost volného dvojmocného železa) jsou proto nežádoucí; i proto musí být metabolismus železa efektivně regulován na úrovni buněk i organismu.

 

Vstřebávání železa

Železo se vstřebává v počáteční části tenkého střeva (dvanáctníku - duodenu). Nejlépe a v našich podmínkách nejvíce se vstřebává železo vázané v hemu (tj. např. jako součást masa). V potravě přijímáme denně zhruba 10 mg železa, z nichž se vstřebá asi 10 %. Protože lidské tělo nemá mechanismus, kterým by bylo schopno nadbytečné železo odstranit, je množství železa v organismu regulováno na úrovni jeho vstřebávání. Při nedostatku železa či jeho zvýšené potřebě (růst, těhotenství apod.) se procento resorpce zvýší, při nadbytku se sníží. Porucha těchto regulačních mechanismů vede k patologickým změnám množství železa v organismu - k jeho nedostatku či nadbytku.
Vstřebávání železa zvyšují vitamin C (askorbová kyselina) a dostatečná kyselost žaludku. Snižují ho např. čaj, káva, některé látky v zelenině (oxaláty, fytáty), vápník.
Na buněčné a molekulární úrovni jsou prozkoumány mechanismy resorpce dvojmocného nehemového železa (je znám transportér DMT1 i enzym redukující železo z častější trojmocné formy), ne zcela vyjasněn je transport železa hemového (transportér HCP1 – heme carrier protein – byl prokázán především jako přenašeč listové kyseliny - folátu). Železo těmito tranportéry vstoupí do střevní buňky (enterocytu); musí však dosáhnout jejího druhého pólu, na němž by mohlo vstoupit do krve. Vystupuje přitom jediným známým exportérem železa z buňky - ferroportinem. Železo, které z enterocytu nevystoupí do krve, se po několika dnech ztrácí společně s buňkami, které se pravidelně ze střevní sliznice odlupují a jsou nahrazovány novými.
Zdroje železa v potravě: maso, játra, žloutek, zelená zelenina, cereálie aj.

 

Zpět na začátek

 

Ztráty železa

Denně se ztrácí cca 1-2 mg železa (z přibližně 4000 mg) a tyto ztráty se průběžně doplňují vstřebáním z potravy. Železo se ztrácí odlupováním buněk z povrchu těla a ze sliznice trávicího ústrojí, u žen jsou ztráty výraznější při menstruaci, těhotenství a porodu a při kojení. K větším, popř. nefyziologickým ztrátám dochází i při jakémkoliv krvácení. Nerovnováha mezi ztrátami a příjmem vede k nedostatku, resp. nadbytku železa v organismu.

 


Distribuce železa

Organismus železo přijímá potravou, ale se železem, které se již v těle nachází, hospodaří velmi hospodárně. Většinu železa recykluje, popř. ukládá do zásoby.
Po vstřebání ve střevě se železo váže v krvi na transportní protein transferin. Jedna molekula transferinu je schopna přenášet dva atomy železa v trojmocné formě. Obvykle je nasycena cca jedna třetina této transportní kapacity. Při výstupu ze střevní buňky (enterocytu) ferroportinem se železo musí s ohledem na vazbu na transferin oxidovat na trojmocnou formu; tuto oxidaci zajišťuje hephaestin - protein v membráně enterocytu. Nicméně větší část železa pro krytí denní potřeby (cca 20 mg ve srovnáním s 1 až 2 mg železa nově vstřebaného) pochází ze zanikajících stárnoucích červených krvinek, které jsou odstraněny z krve pohlcením makrofágy. Tento děj probíhá především ve slezině. Železo se v makrofázích uvolňuje z hemoglobinu a může v nich být uskladněno či vystupuje ferroportinem do krve, kde se váže rovněž na transferin. Jeho oxidaci zajišťuje plasmatický protein ceruloplasmin, který je analogem hephaestinu. Tento proces představuje recyklaci železa, zatímco vstřebávání v podstatě doplňuje železo z organismu ztracené.
Železo v krvi navázané na transferin může směřovat k buňkám, které je požadují a které na své membráně mají pro transferin receptor (transferinový receptor 1, TfR1). Čím více železa buňka potřebuje, tím více má na svém povrchu těchto receptorů; velký počet mají vyzrávající červené krvinky v kostní dřeni. Transferin se váže na receptor, společně s ním je pohlcen endocytózou do malých dutinek v buňce ohraničených buněčnou membránou (endosomů), kde se díky okyselení železo uvolní z transferinu a projde přes membránu (transportérem je DMT1 obdobně jako ve střevě) do vnitřku buňky. Transferinový receptor a transferin recyklují zpět (TfR na povrch buňky, transferin do krve).
V buňkách pak může být železo zabudováno do hemu v mitochondriích (enzym katalyzující vložení železa do protoporfyrinu IX za vzniku hemu je ferrochelatáza). Zejména procesy vstupu železa do mitochondrií a jeho dalšího osudu v této organele nejsou dosud zcela prozkoumané. Jinou možností je uložení železa do zásobní bílkoviny feritinu. Tato velká bílkovina může skladovat až 4000 atomů železa v trojmocné formě (její těžký řetězec je sám schopen železo oxidovat). Při velkém nadbytku železa v buňkách může vznikat v buňkách z feritinu pigment hemosiderin, z něhož na rozdíl od feritinu není železo mobilizovatelné v případě potřeby.

Zpět na začátek

 

Regulace metabolismu železa

Regulace metabolismu železa je důležitá jak s ohledem na jeho zásadní význam, tak kvůli jeho toxicitě. Regulují se resorpce a distribuce železa. Není znám žádný mechanismus, kterým by organismus mohl železo regulovaně ztrácet. V regulaci metabolismu železa se na úrovni organismu má klíčovou roli peptid hepcidin a další molekuly, které ovlivňují jeho tvorbu (expresi); patří k nim zejm. HFE, hemojuvelin (HJV) a transferinový receptor 2 (TfR2). Vyskytují se především v játrech, která jsou i místem tvorby hepcidinu a která jsou tak orgánem z hlediska železa nejen zásobním, ale i regulačním. Kromě jater jsou z orgánů důležité i kostní dřeň (a intenzita v ní probíhající červené krvetvorby - erytropoezy), tenké střevo (duodenum), kde se železo vstřebává, a makrofágový systém zapojený do recyklace železa.
Z hlediska buněk má pro regulaci železa význam intenzita tvorby proteinů, které železo do buněk přenášejí (např. transferinový receptor) nebo ho naopak skladují (feritin) či využívají (ve vyzrávajících červených krvinkách zejm. erytroidní forma syntázy kyseliny delta-aminolevulové, eALAS). Bylo by zcela neefektivní, kdyby buňka trpící nedostatkem železa tvořila zásobní feritin, a je logické, že naopak bude tvořit transferinový receptor, jehož prostřednictvím železo může získat. Míra syntézy těchto proteinů je regulována na úrovni stability jejich mRNA pomocí tzv. IRE/IRP (iron-responsive elements, resp. proteins). Díky nim se při nedostatku železa stabilizují mRNA pro transferinový receptor, přinášející železo do buněk, a naopak degradují mRNA pro proteiny skladovací (feritin) a utilizující železo (eALAS). V případě nadbytku železa je tomu právě naopak.

 

Hepcidin

Hepcidin je peptid objevený v roce 2000 v lidské moči a 2001 v plasmě jako antimikrobiální peptid funkčně blízký defenzinům. Antimikrobiální ("cidní") vlastnost dala spolu s místem tvorby (játra, hepar) hepcidinu jeho jméno. Krátce po objevu byl zjištěn jeho vztah k metabolismu železa a další výzkumy potvrdily, že jde o klíčový regulátor metabolismu železa. Hepcidin snižuje resorpci železa ve střevě, čímž zabraňuje nadbytku železa v organismu. Naopak při nedostatku železa množství hepcidinu klesá. Kromě střevních buněk způsobuje zadržení (sekvestraci) železa v makrofágovém systému. Oba účinky vedou k poklesu koncentrace železa v plasmě a dlouhodobě k nedostatku železa. Mechanismus účinku hepcidinu spočívá ve vazbě na exportér železa ferroportin, který je následně buňkou pohlcen a degradován. Buňky tak železo nemohou ze sebe uvolnit a železo se v nich hromadí. Jde-li o střevní buňky, které ho již vstřebaly z potravy, nepředají železo do krve a po jejich zániku s nimi železo odchází do stolice. V případě makrofágů, které železo recyklují ze starých červených krvinek, železo zůstává v organismu, ale nemůže být použito pro krvetvorbu. Hepcidin je rovněž reaktant akutní fáze, tzn. že reaguje na zánětlivé podněty, zejména některé cytokiny (IL-6). Při zánětech tak množství hepcidinu stoupá a následně dochází k snížení vstřebávání železa a zejména k jeho zadržení (sekvestraci) v makrofázích. Díky prvnímu mechanismu dochází po delší době k poklesu množství železa v organismu, druhý mechanismus velmi rychle způsobí snížení sérové koncentrace železa. Tím by se např. mohla snížit dostupnost železa pro invadující mikroorganismy. Zároveň je však snížena jeho dostupnost pro krvetvorbu, což spolu s ostatními zánětlivými cytokiny přispívá k anemii (tzv. anemii chronických chorob, angl. anemia of chronic disease, ACD). Nedostatečná tvorba hepcidinu je popsána u většiny forem hereditární hemochromatózy, onemocnění, při němž dochází v organismu k nadbytku železa. Stanovení hepcidinu v séru či moči pacientů by bylo přínosem v diagnostice stavů s porušeným metabolismem železa a záněty. V současnosti není rutinně dostupné. Potenciální by bylo jeho využití i v léčbě, zejm. nadbytku železa v organismu.
Strukturně jde o peptid tvořený 25 aminokyselinami, který vzniká z většího peptidu prohepcidinu. Hepcidin má 8 cysteinů, kteřé tvoří 4 cystinové můstky, z čehož vyplývá jeho zvláštní, vlásenkovitá struktura. O jeho kinetice v organismu zatím není mnoho údajů, což je dáno tím, že jeho stanovení je velmi obtížné. Nicméně přibývá prací z klinického výzkumu (hematologie, nefrologie aj.), které popisují změny koncentrací hepcidinu u různých chorob.
Metody stanovení
jsou protilátkou (ovšem některé práce stanovují prekurzor prohepcidin), která však není široce a komerčně dostupná, a hmotnostní spektrometrie.


Zpět na začátek

 

Nedostatek železa (sideropenie)

Nedostatek železa vzniká z důvodu nedostatečného příjmu (např. při špatné výživě), špatného vstřebávání (při nemocech trávicího systému) či nadměrných ztrát (krvácení). Nejprve dochází k vyčerpání zásob železa v organismu, poté vznikají projevy jeho nedostatku. Nejvýraznějším je nedostatek červených krvinek – anemie – se zvýšenou únavností, bledostí, v těžších případech dušností. Anemie má ráz mikrocytární (krvinky jsou menší) a hypochromní (obsahují méně krevního barviva hemoglobinu). Přítomny jsou i změny na kůži, v ústních koutcích, ne nehtech, sliznicích.
Léčba
se provádí dodáváním (suplementací) železa; dle potřeby v tabletách či injekčně (zejm. v tomto případě je třeba dbát, aby nedošlo k přetížení organismu železem).


Nadbytek železa

Nadbytek železa je škodlivý. Železo se ukládá v některých orgánech a poškozuje je. Dochází k poškození jater (cirhóza), slinivky břišní (může vzniknout diabetes mellitus – cukrovka), srdce (kardiomyopatie s poruchami srdečního rytmu a srdečním selháním), kloubů, žláz s vnitřní sekrecí s různými projevy aj. Typické je někdy zbarvení kůže (bronzové, proto se v kombinaci s cukrovkou někdy hovoří o bronzovém diabetu). K nadbytku železa vedou stavy geneticky podmíněné a získané.
Kromě zvýšeného příjmu či přívodu, resp. vstřebávání se na něm může podílet i nedostatečná utilizace (využití) železa.
Hereditární (genetická) hemochromatóza je dědičné onemocnění s nadměrným a trvalým zvýšeným vstřebáváním železa ve střevě. Má několik forem podmíněných mutacemi některých proteinů zúčastněných v regulaci metabolismu a vstřebávání železa. Nejč. je forma podmíněná mutací HFE; patří k mírným formám s projevy vznikajícími většinou až ve středním věku, častěji u mužů. Mutace HFE je nejčastější mutací u evropské, zejm. severské populace – ovšem jen část jejích nositelů onemocní. Dále může být způsobena mutací transferinového receptoru 2, hemojuvelinu, hepcidinu (velmi vzácně). Poslední dvě formy patří k těžkým, s projevy vznikajícími již v mládí (juvenilní hemochromatóza). U všech těchto forem je zřejmě nedostatečná tvorba hepcidinu, na jehož regulaci se výše uvedené molekuly dosud ne zcela jasným způsobem podílejí. Poněkud odlišná forma je způsobena mutací ferroportinu. Onemocnění se léčí zejména opakovanými odběry krve (venepunkcemi), které vedou k snižování obsahu železa v organismu.
K získanému nadbytku železa vedou např. některé anemie ze zvýšeného rozpadu červených krvinek (tzv. hemolytické anemie) a stavy s nadměrným podáváním transfuzí v situacích, kdy železo, které se takto dostane do těla, nemůže být dále využito (např. u stavů s útlumem kostní dřeně, talasemie, myelodysplastického syndromu). V takových případech se v léčbě uplatňují léky, které železo vyvazují a následně se s ním vylučují z těla (chelátory železa).

 

Laboratorní vyšetření železa

K posouzení množství železa v těle se standardně používají některé laboratorní metody. Základní metodou je měření sérové koncentrace železa (S-Fe), která je o něco vyšší u mužů. Může kolísat a je ovlivněna i potravou. Nemusí odrážet jen množství železa v těle, ale i změny jeho distribuce. Pro posouzení zásob železa v těle je vhodné vyšetření sérového feritinu (S-feritin). Při nedostatku železa se jeho koncentrace snižuje, při nadbytku zvyšuje. Určitým problémem je, že jeho koncentrace stoupá i při zánětech. Důležité proto může proto být i vyšetření sérové koncentrace transferinu (S-Tf), (jeho) celkové vazebné kapacity pro železo (CVK, angl. TIBC - total iron binding capacity) a saturace transferinu (sat Tf).
Při nedostatku železa je obvykle snížená koncentrace sérového železa a feritinu, koncentrace transferinu a CVK se zvyšují, saturace transferinu klesá.
Při nadbytku železa je je obraz více méně zrcadový (vzestup S-Fe, pokles S-Tf a CVK, vysoká, někdy až 100%ní saturace Tf).
Speciálním problémem jsou změny metabolismu železa při anemii chronických chorob: S-Fe je sníženo, S-feritin je ale obvykle zvýšen, S-Tf či CVK sníženy, saturace se nemusí výrazně měnit.
Další metody: Za určitých okolností je možné se o množství železa přesvědčit při punkci kostní dřeně (při nedostatku vymizí nezralé červené krvinky s barvitelným železem - sideroblasty), event. biopsií jater či pomocí zobrazovacíh metod (množství železa v orgánech).

Zpět na začátek

 

Léčba poruch metabolismu železa

Nedostatek železa se léčí jeho dostatečným podáváním či přívodem. Někdy stačí zlepšit složení stravy (více masa apod.). Při větším nedostatku se podávají různé přípravy obsahující železo, většinou ve formě tablet (perorálně). Injekční – nitrosvalové či nitrožilní (parenterální) podání je vyhrazeno spíše pro speciální případy.
Nadbytek železa se léčí dvěma způsoby. U hemochromatózy to jsou většinou pravidelné odběry krve (venepunkce). Účelem je snížit množství hemoglobinu a postupně i zásob železa v těle, které se využívají pro tvorbu nových krvinek. Je to léčba účinná a ačkoliv "pouštění žilou" může znít strašidelně či obskurně, je to léčba zcela přiměrená a vlastně i bezpečná. V případě, že ji není možné použít (např. u případů, kdy je nadbytek železa způsoben podáváním transfuzí, takže by bylo nesmyslné krev opět odebírat), se používají speciální léky, které z těla železo vyvazují a to je potom vylučování (močí, resp. žlučí a stolicí). Tyto léky se nazývají chelátory železa. Podávání některých těchto léků je poměrně svízelné a pro pacienta částečně nepříjemné, nové léky se však stále vyvíjejí. V každém případě snížení nadměrného množství železa může předejít těžkým komplikacím, z nichž některé vedou až k smrti.

 

Čtení o železe

Poměrně zajímavá je kapitola Železné zdraví z knihy Zdraví zabíjí, autor Sharon Moalem, české vydání nakl. Dokořán, 2008. Je zde popsána genetika hereditární hemochromatózy a vztah železa k infekcím.

 

Slovníček

Uvedena pouze některá základní slova, zejm. taková, která byla použita v předchozím textu bez podrobnějšího vysvětlení.
anemie - chudokrevnost, nedostatek červených krvinek
duodenum - dvanáctník, počáteční část tenkého střeva
erytrocyt
- červená krvinka
ferro- - označuje dvojmocnou formu železa
ferri- - označuje trojmocnou formu železa
feritin - zásobní bílkovina železa; vyskytuje se v malém množství i v krvi a její měření má význam pro stanovení zásob železa v těle
hem - chemická sloučenina obsahující železo a tvořící součást mnoha bílkovin a enzymů včetně hemoglobinu
hemoglobin - krevní barvivo v červených krvinkách, přenáší kyslík
hemochromatóza - onemocnění s nadbytkem železa v organismu
hemolýza - rozpad červených krvinek
makrofág - buňka schopná fagocytózy (pohlcování), m.j. i starých červených krvinek
sidero- - týkající se železa
sideropenie - nedostatek železa
transferin - transportní bílkovina pro železo v krvi

Více a podrobněji na www.slovniky.cz (web provozovaný nakladatelstvím Maxdorf).

 

Prezentace

 

Zpět na začátek

 

Výzkum železa na Ústavu patologické fyziologie

Na Ústavu patologické fyziologie 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze se v současnosti zabýváme genovou expresí některých z těchto nových proteinů či peptidů, zejména hepcidinu. Studujeme ho za situací změněné erytropoezy, navození zánětlivých změn, v mimojaterních tkáních atd. Zabýváme se změnami jeho exprese u experimentálních nádorů a dalších onemocněních, primárně nezasahujících metabolismus železa. Zkoumáme možnosti stanovení hepcidinu hmotnostní spektrometrií (MALDI-TOF-TOF).

Publikace...

 

Užitečné odkazy

Vědecké články věnované hepcidinu a metabolismu železa lze vyhledat v on-line databázích biomedicínských časopis, zejm. na Medline (PubMed).

International BioIron Society
European Iron Club

 

Zpět na začátek

 

ZPĚT NA HLAVNÍ STRANUwww.martinvokurka.cz


© Martin Vokurka 2006-09